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技术原理

胎儿血浆?#21355;隓NA的发现

1997年,Lo等人(Lo Y. M. et al. 1997. Lancet)运用PCR法扩增母体外周血浆中的Y染色体特异DNA片?#21361;?#35777;明在怀?#24515;?#24615;胎儿?#21738;?#34880;浆中存在胎儿?#21355;隓NA(cell-free fetal DNA,cffDNA)(图1)。

血浆?#21355;隓NA

更进一步的研究发现,正常怀孕过程中cffDNA几乎全部来源于胎盘的滋养层细胞,孕妇外周血中的cffDNA从怀孕4周左右就可以检出,孕8周建立胎儿胎盘循环后cffDNA可以以一定的比例稳定存在于母体外周血浆?#23567;?/p>

2010年,Lo等人又在Science Translational Medicine?#21448;?#21457;表文章,第一次证明母体外周血浆存在胎儿的全基因组信息,理论?#29616;?#26126;了母体外周血浆cffDNA可以作为产前检测的材料加以运用。


cffDNA的特点

  • 8孕周以后持续存在,孕周越大含量越高
    cffDNA在孕妇怀孕4周?#21271;?#21487;检出,8周后含?#21487;?#21319;并稳定存在,?#20197;?#21608;越大cffDNA的含量越高。cffDNA在孕期持续存在的这一特性使其可以在早孕期、中孕期,甚至是晚孕期进行检测,检测孕周广泛。
  • 以核小体?#38382;?#23384;在,DNA稳定性好
    cffDNA在外周血中以核小体?#38382;?#23384;在,具有良好的稳定性,实现以cffDNA作为检测材料的可行性。
  • 半衰期短,分娩后迅速降解
    cffDNA的半衰期很短,为16.3分钟,在正常分娩2小时后在母体外周血中已检测不到(Lo et al. 1998. Am J Hum Genet)。cffDNA快速降解的这种特性使其成为无?#24202;?#21069;检测的最优检测材料。

贝比安数学模型的建立使检测从理论上可行

胎儿染色体数目异常会使母体血浆中?#21355;隓NA含量产生微量变化。通过新一代DNA测序技术进行深度测序并结合生物信息分析可检测到这种变化,是贝比安无创DNA产前检测的理论依据。

以出生缺陷中最常见的唐?#29486;?#21512;征(T21)为例,通过数学模型分析cffDNA用于胎儿染色体疾病产前检测的可行性。

正常胎儿和正常母亲的21号染色体均为2条,患有唐?#29486;?#21512;征的胎儿其21号染色体为3条。假定母亲外周血中胎儿?#21355;隓NA的含量为20%,母体自身?#21355;隓NA占80%,为了方便说明,假定共有10份DNA拷贝。怀有正常胎儿的孕妇外周血浆的21号染色体?#21355;隓NA就是10份,2份来源于胎儿,8份来源于母亲。对于怀有唐?#29486;?#21512;征胎儿的孕妇来说,则不难算出其外周血浆的21号染色体?#21355;隓NA有11份,3份来源于胎儿,8份来源于母亲。怀有唐?#29486;?#21512;征胎儿和正常胎儿?#21738;?#20307;外周血浆中21号染色体?#21355;隓NA比例就是11:10(见图2)。同样,对于胎儿?#21355;隓NA 的含量为5%的情况而言,怀有唐?#29486;?#21512;征胎儿和正常胎儿?#21738;?#20307;外周血浆中21号染色体?#21355;隓NA比例就是10.25:10。

贝比安无创DNA产前检测技术原理

因此,无需分离胎儿来源的?#21355;隓NA,总体上怀有唐?#29486;?#21512;征胎儿的孕妇外周血浆中21号染色体?#21355;隓NA的总含?#25335;?#24494;微升高。理论上我们通过区分这一微小的差异,便可以实现利用cffDNA进行的胎儿染色体疾病产前检测。